中試車間裝修標(biāo)準(zhǔn)，以原料藥中試車間設(shè)計(jì)與驗(yàn)證為例

中國現(xiàn)在已經(jīng)是知名的原料藥生產(chǎn)大國，尤其是中醫(yī)原料藥更是馳名中外。隨著我國原料藥在美國、歐洲、日本等國際市場的拓展，原料藥生產(chǎn)企業(yè)和研發(fā)企業(yè)加大新藥、仿制藥的研究開發(fā)，經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室小試到規(guī)模生產(chǎn)，需要放大規(guī)模進(jìn)行中試。其目的有:用來驗(yàn)證小試工藝條件， 摸索放大效應(yīng)并調(diào)整工藝參數(shù)，為后續(xù)放大生產(chǎn)的設(shè)備選型、操作規(guī)范提供指導(dǎo);研發(fā)成功的新產(chǎn)品，在潛在國銷售、使用進(jìn)行注冊申報(bào);生產(chǎn)一定量的產(chǎn)品，迅速占領(lǐng)市場;中試設(shè)備的投資少，有效降低項(xiàng)目前期投資的風(fēng)險(xiǎn)。

一、中試車間裝修設(shè)計(jì)要求

原料藥中試車間設(shè)計(jì)以生產(chǎn)右美沙芬為主線，兼顧靈活多變的其他產(chǎn)品。設(shè)計(jì)符合國家醫(yī)藥監(jiān)督管理局新版 GMP 的要求， 原料藥出口到歐洲、美國、日本等市場，滿足美國 FDA、歐洲 EDQM 和日本PMDA 等規(guī)范要求，潔凈區(qū)潔凈度達(dá)到 D 級要求。

中試化工單元反應(yīng)有縮合、 加成、 環(huán)合、水解、?；?、磺化等一般工藝，也有氧化、氯化、氟化、加氫、硝化、重氮化等高危工藝;化工單元操作如濃縮、結(jié)晶、萃取、過濾、離心、干燥等。溫度范圍在-20 °C~300 °C，壓力范圍在-0.1~4.0 MPa。

一、原料藥中試車間裝修設(shè)計(jì)過程

1. 實(shí)驗(yàn)室小試規(guī)模以 100~1000 mL 玻璃瓶為主，最大可達(dá)到 10 L 規(guī)模。 中試用于實(shí)驗(yàn)室工藝的考察研究，放大梯度以 10~50 倍為宜，對于已經(jīng)掌握其機(jī)理放大梯度可到 50~100 倍。 本設(shè)計(jì)有放大 10~30 倍梯度小產(chǎn)能生產(chǎn)線和在小產(chǎn)能生產(chǎn)線基礎(chǔ)上再放大 10 倍梯度的大產(chǎn)能生產(chǎn)線兩條生產(chǎn)線。

2. 小產(chǎn)能生產(chǎn)線以 30~100 L 釜為反應(yīng)獨(dú)立單 元，5~300 L 為輔助處理設(shè)備，配套的公用工程(冷凍、冷卻、蒸汽、熱水)，采用可移動(dòng)的儲(chǔ)罐、離心機(jī)、壓濾機(jī)等配套設(shè)施，快開式接口，使用軟管連接。 其優(yōu)點(diǎn)靈活組合，適用性強(qiáng)，缺點(diǎn)是清洗工作量大，操作周期長，生產(chǎn)效率低。 用于考察反應(yīng)機(jī)理、放大效應(yīng)為主，也用于生產(chǎn)銷售量 kg 級、高價(jià)值的原料藥。

3. 大產(chǎn)能生產(chǎn)線以生產(chǎn)右美沙芬流水線布置，反應(yīng)單元或操作單元間設(shè)備使用固定管道連接，兩個(gè)單元間采用金屬軟管和快開式連接。生產(chǎn)線采用 500~1500 L 的反應(yīng)釜， 50~3000 L 的輔助處理設(shè)備。其優(yōu)點(diǎn)為生產(chǎn)過程流暢，設(shè)備利用率高，無交叉污染，易操作和能達(dá)到一定產(chǎn)量。缺點(diǎn)是切換其他產(chǎn)品時(shí)，需要將設(shè)備重新組合，管道設(shè) 施調(diào)整費(fèi)用高。 用于放大生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證，也可以量產(chǎn)每批數(shù)十千克至百千克。

三、中試車間建設(shè)之功能設(shè)計(jì)

中試車間主廠房長 48 m，寬 15 m，車間跨度6 m，四層框架結(jié)構(gòu)，層高在 2.8~4.2 m，設(shè)置一般合成反應(yīng)區(qū)、后處理區(qū)、潔凈區(qū)。 合成區(qū)劃分為小產(chǎn)能生產(chǎn)線區(qū)和大產(chǎn)能生產(chǎn)線區(qū)，各區(qū)域間用緩沖間緩沖，人流物流通道分開。 四層、三層布置反應(yīng)釜、處理釜，二層為管道技術(shù)夾層，一層為離心、干燥功能間。

北側(cè)輔助廠房寬度為 6 m，兩層結(jié)構(gòu)，層高4.5 m。 設(shè)置配電設(shè)施、空調(diào)機(jī)組、純化水系統(tǒng)和DCS 操控間。

四、高危工藝車間功能與布置

高危工藝集中布置在高危工藝車間，與主車間距離 35 m，面積 400 m2，兩層框架結(jié)構(gòu)。 車間墻柱為防爆結(jié)構(gòu)，采用輕質(zhì)彩鋼瓦屋頂、有機(jī)玻璃窗戶、防火門等設(shè)計(jì)滿足泄爆防爆要求，配套氫氣、氯氣、氨氣、氟化氫等氣體供應(yīng)站。

五、中試車間裝修設(shè)計(jì)之潔凈區(qū)與 HVAC 系統(tǒng)

潔凈區(qū)面積為 180 m2，人流和物流分開，配有門禁系統(tǒng)。用于生產(chǎn)非無菌原料藥，潔凈區(qū)按 D級要求設(shè)計(jì)。潔凈室的溫度為 18 °C~26 °C，相對濕度為45%~65%.，換氣次數(shù)大于 18 次/h，同等級的潔凈室之間的壓差不小于 5 Pa，潔凈區(qū)與室外(換鞋間、外包裝間 )的壓差應(yīng)不小于 12 Pa，同時(shí)開啟的門采用互鎖控制。

潔凈區(qū) HVAC 系統(tǒng)由組合式空調(diào)箱、 表冷器、加熱器、加濕器、臭氧發(fā)生器、風(fēng)機(jī)系統(tǒng)及風(fēng)管系統(tǒng)組成。系統(tǒng)采用新風(fēng)和回風(fēng)混合形式，潔凈空氣氣流采用層流分布送入各潔凈室后，受污染新風(fēng)(離心間、干燥間、打粉間、包裝間等)直接排出;其余回風(fēng)返回到空調(diào)箱進(jìn)口再利用，HVAC 系統(tǒng)風(fēng)量采用變頻調(diào)節(jié)，溫濕度采用自動(dòng)調(diào)節(jié)控制。

六、中試車間裝修設(shè)計(jì)之純化水系統(tǒng)

純化水系統(tǒng)由原水預(yù)處理系統(tǒng)、反滲透系統(tǒng)及消毒系統(tǒng)組成。原水取之于市政管網(wǎng)，經(jīng)過活性炭、袋式過濾器粗濾和超濾的預(yù)處理，再通過二級反滲透制備純化水。純化水儲(chǔ)罐中純化水由輸送泵經(jīng)在線紫外消毒與臭氧消毒過濾處理后，送至潔凈區(qū)車間等的純化水使用點(diǎn)，最后通過循環(huán)回路返回純化水儲(chǔ)罐。 在純化水系統(tǒng)中二級反滲透出水、貯罐總出、總回均安裝在線電導(dǎo)率儀，當(dāng)電導(dǎo)率達(dá)到規(guī)定行動(dòng)指標(biāo)時(shí)，純化水返回一級反滲透水貯罐。

七、中試車間裝修設(shè)計(jì)之驗(yàn)證文件系統(tǒng)

原料藥車間廠房、生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施、純化水系統(tǒng)、潔凈區(qū)和空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證管理，有完整的文件體系。文件體系有支持GMP文件和GMP文件，支持GMP文件有用戶需求(URS)，采購合同說明書、供應(yīng)商提供的產(chǎn)品合格證、設(shè)計(jì)圖紙、竣工驗(yàn)證報(bào)告等;GMP文件主要有 DQ、IQ、OQ、PQ、PV，設(shè)備預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃、維修、回顧總結(jié)等。

八、中試車間裝修設(shè)計(jì)總結(jié)

中試車間在廠房布局、潔凈區(qū)、設(shè)施設(shè)備、HAVC、 純化水系統(tǒng)、 驗(yàn)證文件系統(tǒng)等方面滿足GMP規(guī)范。 建成靈活、適應(yīng)性廣、功能全、投資省的多功能符合GMP的中試車間， 能夠提高產(chǎn)品研發(fā)能力，加速產(chǎn)品的工業(yè)化進(jìn)程，搶占市場，提升企業(yè)的核心競爭力，為參與國際市場競爭贏得時(shí)間，為企業(yè)及行業(yè)的快速發(fā)展提供強(qiáng)勁的推動(dòng)力。 

中試放大是藥品研發(fā)到生產(chǎn)的必由之路，也是降低產(chǎn)業(yè)化風(fēng)險(xiǎn)的有效措施，中試潔凈車間的凈化環(huán)境雖然主要依賴空氣凈化等手段來實(shí)現(xiàn)，但建筑作為整個(gè)工程的載體在建造工藝和裝修材料的使用上還是需要依賴有專業(yè)經(jīng)驗(yàn)的企業(yè)進(jìn)行把控。由此可見，一個(gè)合格的中試車間對科研成果的走向有多重要。CEIDI西遞已專注于潔凈工業(yè)裝修領(lǐng)域十余年并不斷深化，如今，已積累了豐富的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)和良好的口碑。作為實(shí)驗(yàn)室、潔凈室EPC集成服務(wù)商，CEIDI西遞不僅在硬件和軟件建設(shè)方面雙管齊下，致力打造技術(shù)、管理均趨完善的潔凈室，還嚴(yán)格依照不同領(lǐng)域的潔凈室建設(shè)法律法規(guī)要求，打造專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化潔凈室，是上海及周邊蘇州嘉興不少企業(yè)的首選。