Nature子刊：患者來(lái)源的類器官，為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移帶來(lái)新見(jiàn)解

近日，Nature Communications 期刊發(fā)表了一篇題為：Genomic profiling and pre-clinical modelling of breast cancer leptomeningeal metastasis reveals acquisition of a lobular-like phenotype 的研究論文。該研究利用腦脊液(CSF)的細(xì)胞游離DNA(cfDNA)和CSF播散性腫瘤細(xì)胞(DTC)來(lái)探索乳腺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移(BCLM)的克隆演變以及軟腦膜和顱外轉(zhuǎn)移部位之間的異質(zhì)性。首次揭示了乳腺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移(BCLM)細(xì)胞早期從乳腺原發(fā)腫瘤擴(kuò)散，并獲得了通常與小葉性乳腺癌相關(guān)的特征。>>>商務(wù)洽談，點(diǎn)此處，在線咨詢

該研究還使用腦脊液中播散性腫瘤細(xì)胞(DTC)構(gòu)建了乳腺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移(BCLM)患者來(lái)源的腫瘤類器官，并進(jìn)一步構(gòu)建了BCLM的體內(nèi)動(dòng)物模型。這些微型腫瘤類器官模擬了細(xì)胞與周圍環(huán)境相互作用的生理環(huán)境，幫助研究人員更詳細(xì)地了解乳腺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移(BCLM)。

之前的研究使用下一代測(cè)序(NGS)技術(shù)，來(lái)檢測(cè)腦脊液(CSF)中有限數(shù)量基因的變異。而這是第一項(xiàng)進(jìn)行大規(guī)模全外顯子組下一代測(cè)序的研究，涵蓋了同一患者的血漿和腦脊液(CSF)中的所有20000個(gè)基因。此外，還對(duì)來(lái)自原發(fā)乳腺癌腫瘤和癌癥擴(kuò)散到其他部位的組織進(jìn)行了測(cè)序。這種方法使得軟腦膜轉(zhuǎn)移細(xì)胞的遺傳物質(zhì)與身體其他部位的遺傳物質(zhì)進(jìn)行比較成為可能。

全外顯子組測(cè)序技術(shù)對(duì)BCLM的分子特征進(jìn)行分析

研究團(tuán)隊(duì)還使用播散性腫瘤細(xì)胞(DTC)——從原發(fā)腫瘤分離并擴(kuò)散到軟腦膜的惡性細(xì)胞，構(gòu)建了乳腺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移(BCLM)患者來(lái)源的腫瘤類器官，并進(jìn)一步構(gòu)建了BCLM的體內(nèi)動(dòng)物模型。這些微型腫瘤類器官模擬了細(xì)胞與周圍環(huán)境相互作用的生理環(huán)境，幫助研究人員更詳細(xì)地了解乳腺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移(BCLM)。通過(guò)對(duì)樣本之間的比較，該研究發(fā)現(xiàn)，軟腦膜轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞獲得了額外的突變，包括一些可能影響治療反應(yīng)的突變。因此，BCLM的遺傳物質(zhì)與原發(fā)性乳腺腫瘤的遺傳物質(zhì)明顯不同。在腦脊液cfDNA和原發(fā)性腫瘤中出現(xiàn)的突變總數(shù)中，48%僅出現(xiàn)在腦脊液cfDNA中，而20%僅出現(xiàn)在原發(fā)性腫瘤中。同樣，在腦脊液cfDNA和血漿cfDNA中的所有突變中，25%僅出現(xiàn)在前者，而17%僅出現(xiàn)在后者。

通過(guò)使用ClonEvol可視化分析工具來(lái)觀察BCLM的演變，研究團(tuán)隊(duì)還證實(shí)了BCLM在早期階段就開始與原發(fā)性腫瘤在遺傳上不同。這些發(fā)現(xiàn)表明，BCLM以增強(qiáng)其在軟腦膜部位存活的方式進(jìn)化。根據(jù)對(duì)播散性腫瘤細(xì)胞(DTC)及腫瘤類器官的觀察，研究團(tuán)隊(duì)，這種生物適應(yīng)也使細(xì)胞在內(nèi)分泌器官(包括卵巢)中具有生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。他們認(rèn)為，這表明細(xì)胞變得類似于小葉性乳腺癌細(xì)胞，它們使用內(nèi)分泌器官中的激素來(lái)生長(zhǎng)。比較軟腦膜轉(zhuǎn)移與身體其他部位轉(zhuǎn)移的進(jìn)化差異，血漿cfDNA比腦脊液cfDNA更容易受到化療的影響。這表明血腦屏障和血腦脊液屏障在一定程度上保護(hù)了軟腦膜中的癌細(xì)胞。

總的來(lái)說(shuō)，該研究利用腦脊液(CSF)的細(xì)胞游離DNA(cfDNA)和CSF播散性腫瘤細(xì)胞(DTC)來(lái)探索乳腺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移(BCLM)的克隆演變以及軟腦膜和顱外轉(zhuǎn)移部位之間的異質(zhì)性。81% (17/21)的BCLM病例檢測(cè)到具有潛在治療作用的體細(xì)胞突變，其中19%僅在腦脊液cfDNA中檢測(cè)到。該研究首次揭示了乳腺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移(BCLM)細(xì)胞早期從乳腺原發(fā)腫瘤擴(kuò)散，并獲得了通常與小葉性乳腺癌相關(guān)的特征。

該研究還通過(guò)對(duì)腦脊液播散性腫瘤細(xì)胞(DTC)的3D培養(yǎng)，建立了BCLM患者來(lái)源的腫瘤類器官，并用于成功生成BCLM體內(nèi)動(dòng)物模型。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步揭示了BCLM具有獨(dú)特的基因組突變譜，為這種難治性轉(zhuǎn)移性疾病提供了潛在治療靶點(diǎn)。

注射患者來(lái)源的類器官，構(gòu)建BCLM小鼠模型

總的來(lái)說(shuō)，該研究證明了對(duì)腦脊液進(jìn)行液體活檢，以及隨后構(gòu)建的患者來(lái)源的類器官的潛力，該研究描述的檢測(cè)方法和構(gòu)建的BCLM小鼠模型為乳腺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移(BCLM)研究提供了及時(shí)的資源，有望幫助改善患者的治療選擇和生存。

來(lái)源：生物世界

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