無(wú)菌凍干制劑生產(chǎn)車間工藝平面布置與裝修材料的要求-上海GMP凈化工程總包公司CEIDI西遞

無(wú)菌凍干制劑的生產(chǎn)設(shè)備主要包括抗生素瓶洗烘灌塞聯(lián)動(dòng)線、制藥凍干機(jī)、自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)、軋蓋機(jī)、膠塞（鋁蓋）清洗機(jī)及配套的配液系統(tǒng)。整套生產(chǎn)線應(yīng)符合GMP要求，確保藥品生產(chǎn)無(wú)菌水平，降低生產(chǎn)質(zhì)量控制風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)菌制劑在生產(chǎn)工藝上，應(yīng)對(duì)其使用的潔凈廠房特別加以布置設(shè)計(jì)，尤其是應(yīng)著重考慮潔凈工房工藝平面對(duì)無(wú)菌制造的適用性和可靠性。無(wú)論是進(jìn)行無(wú)菌的粉末分裝還是無(wú)菌的液體分裝，都應(yīng)著重解決工藝平面布置對(duì)無(wú)菌制造工藝過(guò)程的無(wú)菌保證度。首先從工房平面的布置上著眼，在廠房設(shè)施設(shè)計(jì)的層面上解決無(wú)菌操作過(guò)程的無(wú)菌保證問(wèn)題。

一、無(wú)菌制造在潔凈工房設(shè)計(jì)上應(yīng)考慮的問(wèn)題

(1)受污染(臟)的物料是否會(huì)與人員的流動(dòng)產(chǎn)生交叉，形成污染？

(2)在潔凈工房?jī)?nèi)布置的制造工藝平面對(duì)生產(chǎn)過(guò)程是否方便合理？

(3)工藝平面圖中的潔凈區(qū)布置，是否按照無(wú)菌制造工藝對(duì)無(wú)菌操作區(qū)和普通潔凈區(qū)進(jìn)行了恰當(dāng)分區(qū)或隔離處理。各個(gè)生產(chǎn)用功能房間的布置應(yīng)該按照無(wú)菌室優(yōu)先布置的原則進(jìn)行。即在平面設(shè)計(jì)中，各個(gè)生產(chǎn)功能房間圍繞著有利于提高制造工程的無(wú)菌保證度、符合工藝流程與方便使用的設(shè)計(jì)原則進(jìn)行分區(qū)布置。

(4)無(wú)菌制造工藝平面的設(shè)計(jì)布置還應(yīng)遵循的一個(gè)重要原則是：其工藝平面應(yīng)嚴(yán)格地體現(xiàn)出未經(jīng)過(guò)消毒滅菌處理的物料由于工房設(shè)計(jì)布置的結(jié)果，即不可能出現(xiàn)（進(jìn)入）在無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)，如不應(yīng)該在無(wú)菌液體分裝生產(chǎn)線的無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)，出現(xiàn)含有細(xì)菌的配料原液罐，放在無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)進(jìn)行過(guò)濾除菌。同樣，經(jīng)過(guò)消毒滅菌處理后的物料也不應(yīng)由于平面設(shè)計(jì)布置的原因，再通過(guò)一個(gè)非無(wú)菌區(qū)而受到污染，盡管可能采取一些管理程序來(lái)克服這個(gè)缺陷，消毒滅菌處理后的物料而應(yīng)該直接出現(xiàn)在無(wú)菌操作控制的區(qū)域內(nèi)。

二、無(wú)菌制造生產(chǎn)線工藝平面布置

圖1 無(wú)菌凍干生產(chǎn)線工藝平面布置實(shí)例，圖中所示為一個(gè)凍干粉針劑生成線工藝平面布置中的無(wú)菌操作及其部分輔助功能房間，為一個(gè)無(wú)菌藥品生產(chǎn)潔凈工房布置的主要部分。通常，凍干藥品的制造大多數(shù)情況下都是采用無(wú)菌制造技術(shù)生產(chǎn)。結(jié)合上述無(wú)菌制造在潔凈工房上來(lái)談應(yīng)著重考慮的設(shè)計(jì)問(wèn)題。

(1)工藝平面上明確布置了無(wú)菌操作區(qū)域，從設(shè)計(jì)角度滿足了未經(jīng)過(guò)滅菌（物）或嚴(yán)格消毒（人）的物料和人員不能夠出現(xiàn)在無(wú)菌操作區(qū)域內(nèi)的要求。如，進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)的藥品液體的配制是在1萬(wàn)級(jí)的潔凈區(qū)域內(nèi)完成，然后通過(guò)0.22μm的除菌過(guò)濾器過(guò)濾處理后，無(wú)菌的藥液出現(xiàn)在無(wú)菌操作室內(nèi)，進(jìn)行灌裝。作為藥品容器的玻璃瓶在10萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)洗滌以后，經(jīng)過(guò)300℃以上溫度的干熱去除熱原滅菌再出現(xiàn)在無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)。玻璃瓶的密封用膠塞是通過(guò)專用的膠塞清洗硅化滅菌干燥處理設(shè)備，洗滌滅菌干燥后出現(xiàn)在無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)參于生產(chǎn)工藝。工藝過(guò)程中使用的其它工、器具和無(wú)菌衣等都經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)南礈斐绦蚝笤偻ㄟ^(guò)濕熱滅菌設(shè)備滅菌處理后進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)的。進(jìn)入無(wú)菌室內(nèi)的操作人員也是經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的洗滌消毒處理程序以后才得以進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)的。

(2)在工藝平面的布置中，圍繞無(wú)菌操作區(qū)設(shè)置了必要的輔助用功能房間。如滅菌室、器具洗滌室和存放室、配制室、稱量室、洗瓶室、隧道式干熱滅菌機(jī)室、無(wú)菌更衣室等。這些功能房間的布置都是為了滿足無(wú)菌制藥工藝生產(chǎn)要求設(shè)置的，功能房間設(shè)置的原則是無(wú)菌操作區(qū)域優(yōu)先布置，其余非無(wú)菌操作的輔助功能房間的布置則圍繞無(wú)菌操作區(qū)，以方便生產(chǎn)工藝使用、符合工藝流程順序、有利于提高無(wú)菌保證度的要求。

(3)在工藝平面布置中還考慮了原輔材料的前處理需要。在物料還未處理到工藝生產(chǎn)要求的質(zhì)量水平以前，根據(jù)不同的物料種類和不同工藝過(guò)程的特點(diǎn)分別設(shè)置有單獨(dú)的進(jìn)入通道，并按照各自的工藝特點(diǎn)設(shè)計(jì)有專門的處理程序。如原輔料與玻璃瓶的拆外包裝與預(yù)處理、消毒液體的配置與過(guò)濾或傳遞入潔凈區(qū)內(nèi)，以及在無(wú)菌操作區(qū)域內(nèi)使用過(guò)的工、器具如藥液容器、滅菌臺(tái)車等直徑可以出無(wú)菌室進(jìn)行清洗滅菌的緩沖通道等。

(4)在設(shè)計(jì)無(wú)菌制造工藝平面中，按照無(wú)菌藥品的生產(chǎn)需要，結(jié)合有關(guān)技術(shù)規(guī)范的一些具體要求，針對(duì)不同的生產(chǎn)工藝操作，分區(qū)域設(shè)計(jì)不同潔凈等級(jí)的凈化空調(diào)系統(tǒng)，從室內(nèi)環(huán)境空氣層面上解決了空氣污染的控制問(wèn)題。在凈化空調(diào)分區(qū)域設(shè)計(jì)中，尤其考慮了無(wú)菌操作與非無(wú)菌操作的區(qū)域之間的明確區(qū)分，即對(duì)于無(wú)菌操作與非無(wú)菌操作兩種不同的概念，需要對(duì)相應(yīng)的區(qū)域進(jìn)行不同的環(huán)境消毒或滅菌處理。例如，對(duì)無(wú)菌操作區(qū)要定期采用甲醛或戊二醛氣體熏蒸滅菌，使其達(dá)到某種微生物控制水平。而對(duì)非無(wú)菌的凈化區(qū)域則主要以無(wú)塵化的清潔衛(wèi)生為主。同時(shí)，在設(shè)計(jì)工藝平面圖中，對(duì)同屬于1萬(wàn)級(jí)凈化區(qū)域的潔凈區(qū)，也進(jìn)行了明確的劃分，徹底避免無(wú)菌與非無(wú)菌的操作概念和凈化等級(jí)概念之間的混淆。再如，作為配制藥液的配料間與分裝間（局部100級(jí)）在空氣潔凈度上均為1萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)。由于配料的過(guò)程會(huì)使用一些含有細(xì)菌和熱原物質(zhì)的原輔材料，盡管配料間也是1萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)，但仍處于非無(wú)菌的操作區(qū)域，所配制的有細(xì)菌的藥液，有待于通過(guò)除菌過(guò)濾以后再進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)分裝。因而，也就不需要對(duì)該區(qū)域的圍護(hù)結(jié)構(gòu)進(jìn)行與無(wú)菌區(qū)域同樣的氣體熏蒸消毒處理。

(5)設(shè)計(jì)中針對(duì)無(wú)菌制造的特殊要求，按規(guī)定使用注射用水作為配料用的工藝用水。參于接觸藥液的容器的清洗水和進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)部使用的清潔用水也采用是注射用水。在無(wú)菌制造過(guò)程中使用的消毒液體也必須使用注射用水配制并經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)。無(wú)菌制造工藝操作過(guò)程完畢以后使用的室內(nèi)清潔衛(wèi)生用的消毒液，在防爆炸區(qū)域配制以后，也設(shè)置有恰當(dāng)?shù)耐ǖ浪腿霟o(wú)菌操作區(qū)內(nèi)（如度米芬、辛潔而滅等消毒液可通過(guò)傳遞窗進(jìn)入）。

三、無(wú)菌生產(chǎn)對(duì)工房裝修材料的要求

無(wú)菌制造系統(tǒng)使用工房的裝修，應(yīng)體現(xiàn)出工房圍護(hù)結(jié)構(gòu)的空氣密封性好，房?jī)?nèi)無(wú)衛(wèi)生死角，裝修材料表面光潔但不反光、耐壓力而不起塵、易于清潔、不易發(fā)生霉變和長(zhǎng)菌、能夠適應(yīng)各種消毒劑和氣體滅菌熏蒸的腐蝕和紫外線照射。無(wú)菌室常用的裝修材料有以下幾類：

(1)操作室地面：1)剛性地面。剛性地面多為水磨石材料制造，其地面的整體性好、光滑、不易起塵、易擦洗清潔，而且經(jīng)久耐用；2)涂料地面。常采用環(huán)氧自流坪地面，表面光滑、不易起塵、耐腐蝕可擦洗，但材料的硬度較低；3)彈性地面。使用聚氯乙烯彈性塑料制造，地面光滑、不起塵、耐腐蝕可擦洗，但不耐紫外線長(zhǎng)期照射，不耐沖擊。

(2)操作室墻面：1)磚墻＋涂料(乳膠漆、仿磁漆、油漆)；2)板材(彩鋼板、其他材料板)。

(3)天花板：1)硬質(zhì)(混凝土)；2)軟質(zhì)(輕鋼龍骨＋板抹灰、石膏板，彩鋼板)；

(4)操作室內(nèi)門窗：1)門要能緊閉、平整、簡(jiǎn)單，原則上朝潔凈級(jí)別要求高或室內(nèi)方向開(kāi)啟，不采用木質(zhì)材料；2)窗應(yīng)無(wú)縫隙，室內(nèi)與墻面平，室外窗臺(tái)應(yīng)向下傾斜，不積塵。傳遞窗兩邊的門應(yīng)連鎖，密閉性好，易于清潔